Valemetostat
DS-3201b · EZHARMIA · EZH1/2双抑制剂
- 研发方
- Daiichi Sankyo（第一三共）
- 已获批
- 日本：R/R ATL（2022）；R/R PTCL（2024）
- 关键数据
- VALENTINE-PTCL01，全球II期，PTCL疗效集 N=119
- 定位
- 全球首个获批的 EZH1/2 双抑制剂；美国/欧洲尚未获批
靶点机制与可成药人群
BIOLOGY & BIOMARKERSEZH2 是 PRC2 的催化核心
EZH2 与 EED、SUZ12 等组成 Polycomb Repressive Complex 2（PRC2），催化组蛋白 H3K27 三甲基化（H3K27me3），维持染色质抑制状态。肿瘤中既可由 EZH2 激活突变驱动，也可由 EZH2 过表达或 SWI/SNF 缺失形成表观遗传依赖。
EZH2 / EZH1PRC2催化亚基
H3K27me3 ↑抑制染色质形成
抑癌基因沉默分化受阻、增殖增强
小分子抑制解除转录抑制
三类核心生物学场景
- 生发中心 B 细胞淋巴瘤：Y641、A677、A687 等 gain-of-function 突变；历史上 FL 是最清晰的突变富集场景。
- SWI/SNF 缺失实体瘤：SMARCB1/INI1 或 SMARCA4 缺失与 EZH2 形成合成致死；上皮样肉瘤曾验证该逻辑。
- 非突变依赖：PTCL 与 CRPC 更多依赖 EZH2 过表达、EZH1 补偿或与雄激素受体协同，推动双 EZH1/2 抑制及联合 ARPI。
赛道判断
单纯“选择性 EZH2 单药 + 突变筛选”的第一代模式已受 tazemetostat 撤市重创。当前更有生命力的方向是：PTCL 的 EZH1/2 双抑制或本土选择性 EZH2 抑制，以及前列腺癌中 EZH2 抑制剂联合雄激素受体通路药物。但骨髓抑制与潜在继发肿瘤风险已成为全靶点必须持续监测的核心安全问题。
5款核心现役项目
COMMERCIAL & CLINICAL LEADERSZeprumetostat
SHR2554 · 艾瑞璟 · 选择性EZH2抑制剂
- 研发方
- 江苏恒瑞医药
- 已获批
- 中国：成人 R/R PTCL，既往≥1线系统治疗（2025年8月条件批准）
- 关键数据
- NCT03603951 Part 2，中国，N=67
- 定位
- 中国首款获批 EZH2 抑制剂；III期头对头西达本胺
Mevrometostat
PF-06821497 · 选择性EZH2抑制剂
- 研发方
- Pfizer（辉瑞）
- 主战场
- mCRPC / mCSPC；与 enzalutamide 联合
- 关键数据
- NCT03460977 I期优化剂量；已进入三项III期
- 定位
- 当前全球临床进度最领先的实体瘤 EZH2 项目
HH2853
EZH1/2双抑制剂
- 研发方
- 上海海和药物 / 中科院上海药物所
- 主战场
- R/R PTCL；并探索 FL、上皮样肉瘤及其他实体瘤
- 关键数据
- 中国Ib期 N=34；后续Ib/II计划 N=100
- 定位
- 早期 PTCL 疗效信号突出，需更大样本验证
Tulmimetostat
DZR123 / CPI-0209 · EZH2/EZH1双抑制剂
- 研发方
- Novartis（源自 Constellation / MorphoSys）
- 主战场
- ARID1A/BAP1相关实体瘤、淋巴瘤及 mCRPC 联合
- 关键试验
- NCT04104776，I/II期，计划 N=300
- 定位
- 仍在招募；2023年获 FDA Fast Track（ARID1A突变晚期肿瘤）
复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）
SINGLE-ARM CROSS-TRIAL VIEW| 指标 | Valemetostat | Zeprumetostat | HH2853 |
|---|---|---|---|
| 试验范围 | 全球12国II期，47家中心 | 中国I期 Part 2 注册性队列 | 中国Ib期，15家中心 |
| 疗效人群 | N=119安全性 N=133 | N=67 | N=34 |
| 既往治疗 | 中位2线IQR 1–3 | 既往化疗 + ≥1种中国已批准新药公开摘要未列中位线数 | 中位2线 |
| ORR | BICR-CT，95%CI 34.6–53.1 | IRC；公开摘要未列95%CI | 研究者评估，95%CI 49.5–82.6 |
| CR率 | 14.3% | 32.8% | 29.4% |
| DCR | 主文摘要未单列 | 公开会议摘要未单列 | 73.5% |
| 中位DoR | 11.9个月95%CI 7.8–NE | 18.7个月 | 14.8个月95%CI 2.8–NR |
| 中位PFS | 5.5个月95%CI 3.5–8.3 | 10.0个月 | 6.3个月95%CI 2.9–18.5 |
| 中位OS | 17.0个月95%CI 13.5–NE | NR | NR |
| 高等级安全性 | 3–4级常见TEAE：血小板减少23%、贫血19%、中性粒细胞减少17%安全性集 N=133 | ≥3级TEAE 61.2%血小板减少28.4%、中性粒细胞减少26.9%、白细胞减少25.4%、贫血23.9% | 3级TRAE 20.6%；另有1例4级血小板减少（2.9%）≥3级TRAE：血小板减少20.6%、中性粒细胞减少20.6%、白细胞减少17.6%、贫血11.8% |
口径差异：Valemetostat 的主要疗效为 BICR CT 评估；其 PET-CT 探索性 ORR 为 52.1%，不能与主终点混用。Zeprumetostat 为注册性中国队列的 IRC 口径；HH2853 为小样本 Ib 期研究者评估。HH2853 数值更高但置信区间较宽，且样本仅34例。
数据公布时间Valemetostat：Lancet Oncology，2024-10Zeprumetostat：EHA 2025，2025-06HH2853：J Hematol Oncol，2025-04
不能只看 ORR 排名
HH2853 的 67.6% 与 zeprumetostat 的 64.2% 均高于 valemetostat 的 43.7%，但三者不是随机头对头：样本量、病理构成、既往新药暴露和评估方法均不同。更值得持续跟踪的是 DoR、PFS、III期验证和骨髓抑制，而不是把早期 ORR 直接当成确定性优劣。
前列腺癌：Mevrometostat打开实体瘤路径
mCRPC · 875 MG BID WITH FOOD + ENZALUTAMIDE优化给药方案的 I 期更新
NCT03460977 中，875 mg BID 随餐 + enzalutamide 160 mg QD 的队列截至 2025-09-01 共29例：2A队列为既往 abiraterone 和/或 enzalutamide，2C队列为既往 abiraterone 且 enzalutamide-naïve；既往抗肿瘤方案中位数分别为3线和2线。
40.0%
PSA50 · 2A
既往ARPI较多，N=15
42.9%
PSA50 · 2C
abiraterone后、enzalutamide-naïve，N=14
25.0%
确认ORR · 2A
仅基线可测量病灶患者
16.7%
确认ORR · 2C
仅基线可测量病灶患者
14.3个月
中位rPFS · 2A
2C截至分析尚未达到
安全性与剂量选择
29例合并人群最常见任意级别 TRAE 为腹泻和血小板减少（均44.8%）；2–3级 TRAE 为31.0%，严重 TEAE 为31.0%，其中研究者认为与 mevrometostat 相关者13%；无治疗相关死亡。该优化剂量已进入 MEVPRO III期体系。
数据公布时间Mevrometostat：ASCO GU 2026（数据截止2025-09-01）
关键研发进度
REGISTRY STATUS · AS OF 2026-08-17| 项目 / 试验 | 设计与人群 | FPI / 研究启动 | 计划入组 | 主要完成时间 | 当前状态 |
|---|---|---|---|---|---|
| MevrometostatMEVPRO-1 · NCT06551324 | III期；abiraterone后 mCRPC；mevrometostat+enzalutamide vs 医生选择 enzalutamide/docetaxel | 2024-10-21实际 | 600估计 | 2026-12-28注册库估计 | Active, not recruiting |
| MevrometostatMEVPRO-2 · NCT06629779 | III期；ARSI/abiraterone-naïve mCRPC；联合 vs enzalutamide | 2024-10-22实际 | 900估计 | 2026-12-02注册库估计 | Recruiting |
| MevrometostatMEVPRO-3 · NCT07028853 | III期；ARPI-naïve mCSPC；联合 vs enzalutamide | 2025-09-28实际 | 1000估计 | 2028-09-12注册库估计 | Recruiting |
| ZeprumetostatNCT06122389 | III期；R/R PTCL；SHR2554 vs 西达本胺 | 2024-02-05实际 | 130估计 | 2026-05注册库估计，已过期但状态仍未更新 | Recruiting |
| HH2853NCT06909877 | Ib/II期；R/R PTCL；II期主要终点为BIRC ORR | 2022-07-27实际 | 100估计 | 2025-10-31实际 | Recruiting；完整结果待披露 |
| TulmimetostatNCT04104776 | I/II期；实体瘤/淋巴瘤，含与 enzalutamide 联合 | 2019-09-18实际 | 300估计 | 2030-02-27注册库估计 | Recruiting |
| XNW5004NCT07730515 | I/II期；初治 PTCL；XNW5004 + CHOP/CHOEP | 2025-08-15实际 | 176估计 | 2028-09-30注册库估计 | Recruiting |
注册库日期可能滞后或被赞助方调整。特别是 zeprumetostat III期的“主要完成时间 2026-05”已早于本页整理日，但 ClinicalTrials.gov 仍显示 Recruiting，不能据此推定试验已经读出。
注册库抓取ClinicalTrials.gov：2026-08-17
历史标杆、撤市与代表性停研
FAILURE MAP| 项目 | 研发方 | 历史阶段 | 关键数据 / 结局 | 对赛道的含义 |
|---|---|---|---|---|
| TazemetostatEPZ-6438 · Tazverik | Epizyme → Ipsen | 曾获FDA加速批准：上皮样肉瘤、R/R FL | FL：EZH2mut ORR 69%、WT ORR 35%；上皮样肉瘤 ORR 15%。 2026年全球撤市并永久停研，继发性血液恶性肿瘤风险信号。 | 验证了靶点生物学，也把长期基因毒性/继发肿瘤风险提升为全赛道监管重点。 |
| CPI-1205 | Constellation | I/II期；B细胞淋巴瘤、mCRPC、实体瘤 | NCT02395601、NCT03480646、NCT03525795 均已完成，未进入注册阶段。 | 第一代抑制剂暴露与靶点覆盖不足，促成下一代 tulmimetostat。 |
| GSK2816126 | GSK | I期 | NCT02082977 已终止。 | 早期静脉制剂与药代/药效窗口不理想。 |
| AXT-1003 | Axter Therapeutics | I期 NHL | NCT05965505 已终止。 | 早期小分子淘汰率仍高，注册状态需逐项目核验。 |
| XNW5004 + pembrolizumab | Evopoint | I/II期实体瘤联合 | NCT06022757 已终止；但 XNW5004 单药研究完成，PTCL 联合项目仍在推进。 | 单个组合停研不等于资产整体终止，需区分“试验”与“分子”状态。 |
状态核验Ipsen / Federal Register / ClinicalTrials.gov：截至2026-08-17
数据来源与说明
监管与公司公告
PTCL关键临床数据
实体瘤与历史数据
本页基于公开监管文件、临床试验注册、会议摘要、学术论文与公司公告整理，用于投研内部参考，不构成投资建议或诊疗建议。跨试验比较受样本量、病理亚型、既往治疗、数据成熟度和评估口径影响。对无法获得一手完整文本的数据，已标注为公开会议摘要或二手定位来源；未核实数字不做估算。整理日期：2026-08-17。